以靶向药物为代表的精准医学治疗极大改善了晚期非小细胞肺癌患者的预后。但对于驱动基因阳性、同时合并恶性胸腔积液的患者，靶向药物的疗效仍无定论，而临床上靶向药物又是这类患者全身治疗的首选。
一般来说，启动靶向治疗后，胸腔积液有望随着肿瘤病灶缩小而吸收、减少。但临床上也会遇到胸水反而反复增多的情况，有时甚至干扰后续治疗决策。本文结合三则治疗案例与相关专业共识，梳理驱动基因阳性、伴恶性胸腔积液的晚期非小细胞肺癌患者，胸腔积液该如何评估与管理。
一、治疗案例 1：阿来替尼治疗后胸水增多
患者 61 岁女性，2022 年 3 月起出现阵发性干咳、呼吸困难、胸痛。影像学检查发现右肺中叶肿块（49×39mm），考虑肺癌伴双肺、右第 5 肋、T5 椎体右侧附件及纵隔、右肺门、右心膈角区淋巴结转移。
胸腔镜取右侧胸壁组织病检回报腺癌，基因检测提示 EML4-ALK 融合突变，予口服阿来替尼（安圣莎）600mg 每日 2 次靶向治疗。1 个月后复查胸部 CT：原发灶及转移灶较前缩小，但右侧胸腔积液较前增多，邻近肺组织膨胀不全。
鉴于患者咳嗽、呼吸困难、胸痛症状较前明显缓解，胸腔积液增多未造成新的临床症状或原有症状加重，且肿瘤病灶较前缩小，遂继续口服阿来替尼并密切随访。再过 1 个月复查，肿瘤病灶继续缩小、胸水较前吸收，此后继续阿来替尼治疗。
二、治疗案例 2：奥希替尼治疗后胸水增多
一名 58 岁男性患者，2 年余前确诊右肺上叶腺癌伴双肺转移，基因检测提示 EGFR 19DEL，先后接受含铂化疗、吉非替尼（易瑞沙）靶向治疗；此后接受纳武利尤单抗作为三线治疗，治疗 3 个月后 CT 显示左肺上叶病灶增大、肺部出现粟粒样转移瘤及双侧胸腔积液。
CEA 在 1 个月内由 252.4ng/mL 升至 340.2ng/mL。胸腔穿刺放液细胞学检查见腺癌细胞，基因检测提示 EGFR 19Del 及 T790M 突变阳性，随后四线给予奥希替尼（泰瑞沙）。治疗 1 个月后复查 CT：原发灶缩小、肺转移灶消失，但胸腔积液较前增加。
1 个月后再次复查，肿瘤继续缩小、胸腔积液吸收，CEA 降至 20.2ng/mL，继续奥希替尼治疗。
三、恶性胸腔积液的管理策略
恶性胸腔积液在肿瘤患者中的发生率约 15%，是晚期恶性肿瘤的常见并发症，约 25% 的患者并无症状。治疗多以姑息性为主，患者中位生存时间仅 3 至 12 个月。治疗策略首先取决于胸腔积液对生活质量的影响。
| 情形 | 处理原则 |
|---|---|
| 无症状、量小 | 可观察不予干预，依靠全身治疗控制；量小不宜穿刺者视为稳定，但预后较无胸水者差 |
| 大量胸水、有症状 | 超声引导下胸腔穿刺引流为首选项，可改善症状、促进肺复张 |
| 需胸膜腔闭塞 | 胸膜固定术：滑石粉最有效但可及性差，可用红霉素等替代，患者痛苦较明显 |
| 肺复张良好 | 2018 ATS/STS/STR 指南：留置胸腔引流管（IPC）或化学胸膜固定术 |
| 肺复张不良 | 指南推荐采用 IPC 治疗（TIME 2、AMPLE 研究支持） |
胸腔穿刺放液与胸膜固定术仍是恶性胸腔积液治疗的基石；留置胸腔引流管在缩短住院天数、改善症状方面与胸膜固定术相似，胸痛、严重不良事件、死亡率等方面无差异，AMPLE 研究还显示其有助缩短住院时间。
四、驱动基因阳性伴恶性胸腔积液的治疗策略
全身治疗：EGFR-TKI 治疗驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌疗效显著，但其控制恶性胸腔积液的疗效并不确切。Akash verma 等的研究显示，伴恶性胸腔积液的 EGFR 突变肺腺癌患者，使用 EGFR-TKI 联合穿刺放液，较联合滑石粉胸膜固定术，在控制胸水复发时间方面并无劣势，说明早期行滑石粉胸膜固定术并非必要。KOSUKE KASHIWABARA 等的研究也提示，单用 EGFR-TKI 一线治疗较联合胸膜固定术总生存更佳（31.1 个月对 21.8 个月）。因此，建议这类患者积极尝试靶向治疗。
局部治疗：对确需局部干预者，建议在靶向治疗基础上联合胸腔穿刺放液术或胸腔穿刺置管放液术，临床易于实现、患者普遍能接受。Wenxian Wang 等的研究发现，在 EGFR-TKI 基础上联合胸腔灌注化疗，较单药 TKI 在控制胸水复发方面并无优势，反而增加不良反应。对胸水反复、控制不理想的患者，局部治疗可考虑化疗或抗血管靶向药物胸腔灌注。
预后提示：尽管靶向治疗极大改善了驱动基因阳性患者的生存，但合并恶性胸腔积液者疗效仍存疑。研究显示，伴恶性胸腔积液的 T790M 突变肺腺癌患者使用奥希替尼，效果较不伴胸水者更差；也有大规模回顾性研究认为，即便携带敏感基因突变、有对应靶向药物可用，靶向治疗最终可能仍无法改善这类患者的预后。
五、治疗案例 3：阿来替尼相关胸水，换用布格替尼后消退
一名 56 岁男性因呼吸困难、胸痛就诊，影像学提示肺部浸润性病灶伴 T12 骨质破坏、胸腔多部位淋巴结肿大，淋巴结活检确诊肺腺癌伴转移（Ⅳ期），基因检测提示 EML4-ALK 突变阳性，于 2019 年 10 月开始口服阿来替尼治疗，症状一度改善。
阿来替尼治疗 3 个月后呼吸困难恶化，CT 提示双侧胸腔积液及少量心包积液，此后 4 个月胸腔积液反复出现、多次穿刺放液，并先后行左侧滑石粉胸膜固定术、右侧留置引流管放液。共 17 次胸腔积液细胞学检查均未查见癌细胞，影像学复查提示肿瘤病情稳定。
治疗期间 4 次血液 ctDNA 检测显示，阿来替尼治疗 3 周后 EML4-ALK 易位在血液中保持清除。综合判断胸腔积液考虑与阿来替尼相关，2020 年 7 月改予布格替尼（安伯瑞）治疗，2 周后胸腔积液消退、呼吸困难逐渐改善，随访至 2021 年 6 月病情仍稳定。
靶向药物自身导致胸腔积液增多，这一不良反应需警惕。除本例的阿来替尼外，已有报道二代 ALK-TKI 如布格替尼、塞瑞替尼（赞可达）同样有导致胸水增多的风险。
六、胸水增多的常见原因与后续处理
启动靶向治疗后胸水增多，常见原因包括：①暂时性增多，如癌细胞死亡诱发炎性积液、胸水吸收与产生失衡；②靶向药物耐药、原发灶与胸膜腔病灶的异质性；③病理类型转换或双原发恶性肿瘤；④药物副作用（如治疗案例 3）；⑤感染；⑥合并其他未纠正的病情，如心功能不全、低蛋白血症。
肿瘤缩小、胸水增多：若患者无症状、胸水对生活质量影响不大，可选择继续靶向治疗、观察等待并密切影像学随访；若患者有症状，则遵循全身治疗与局部治疗相结合的策略，酌情行胸腔穿刺放液或置管放液，局部治疗还可考虑化疗、抗血管靶向药物胸腔灌注。
肿瘤未缩小、胸水增多：此类情形常需积极局部干预，并建议胸水细胞学检查明确性质。若肿瘤维持稳定或伴寡转移而胸水反复，可考虑调整、升级全身治疗方案（如一代换二代靶向药物，或在原方案基础上联合其他药物），或维持原方案加积极局部治疗；若肿瘤持续进展，则应考虑更改全身治疗方案。
七、小结
肿瘤病灶对靶向药物治疗有反应、但胸腔积液却增加，这一矛盾现象很可能干扰临床治疗决策。面对这一特殊情况，需合理分析原因、及早调整治疗方案。
癌症患者的胸腔积液不一定都是恶性的；临床上胸水量少、无需穿刺放液时，无法取得标本送检明确性质，但对胸水的干预仍可参照恶性胸腔积液处理。癌症伴胸水情形复杂，仍需结合每位患者的具体情况个体化分析。
